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  • 治療癌癥不是夢,細胞自噬研究獲諾貝爾醫學獎

    描述:日本生物學家大隅良典獲得2016年諾貝爾醫學獎,本次研究對預防和治療由細胞自噬引發的癌癥及神經類疾病有重要意義。

    棋牌游戏真钱版 www.oqbusb.com.cn 2016年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者大隅良典,是來自日本的分子細胞生物學家,主要致力于細胞“自噬作用”的研究。什么是細胞自噬呢?是指細胞在應對短暫的生存壓力時,可通過降解自身不必需的成分來提供營養和能量,從而維持生命。自噬作用也可能降解潛在的毒性蛋白來阻止細胞損傷,或是阻止細胞的凋亡進程。不少有冬眠習性的哺乳類還會利用這一現象,讓細胞內的物質再生以此維持生命。本次研究對預防和治療由細胞自噬引發的癌癥及神經類疾病有重要意義。過去10年,研究人員對自噬作用的機制已有了深入了解?;謖廡┤鮮?,我們對細胞的運作機理更為了解,科學家也可能因此設計出控制自噬作用的藥物。如果能人為控制自噬作用,很多醫學難題也許就能迎刃而解,延緩衰老也不再是一個夢。

    大隅良典1945 年出生于日本福岡。1974 年從東京大學獲得博士學位。曾在洛克菲勒大學工作。其后應東大教授安樂泰宏的要請返回日本。1977-1988 年在東京大學任職。2004擔任綜合研究大學院大學生命科學科兼任教授,2009 年退休后或名譽教授稱號。同年任東京工業大學綜合研究院特聘教授。

    今年的諾貝爾獎獲得者發現并闡明了自噬作用機制,這是細胞成分降解和回收的基本過程。autophagy 這個詞來源于希臘語 auto- 和 phagein,意思分別是自我和吞噬,因此自噬表示自我吞噬。1960s 開始產生自噬這個概念,那時研究人員首次觀察到細胞損害自身組分,把他們包圍在細胞膜內,形成袋狀囊泡,運輸到回收部位,稱為用來實現降解的溶酶體。對這個現象研究的難點在于對這個方面知之甚少,知道 1990s Yoshinori Ohsumi 用釀酒酵母來驗證自噬不可或缺的編碼基因。然后他進一步闡明了釀酒酵母中自噬的作用機制,并標明類似復雜的作用機制在我們的細胞中也存在。

    Yoshinori Ohsumi 的發現對我們理解細胞如何回收他的組分來說,可以說是把我們帶到一個新的視角。他的發現為我們理解自噬在很多生理過程中的基礎作用指明了道路,比如對饑餓或感染的反應。自噬基因的突變會導致疾病和一些癌癥或精神疾病的一些吞噬過程。

    降解——所有活細胞的核心功能

    1950s 中期,科學家發現了新的細胞組分 -- 細胞器,含有消化蛋白的酶、碳水化合物和脂類。這個細胞器被稱為溶酶體,用來降解細胞組分。比利時科學家 Christian de Duve 因為溶酶體的發現獲得 1974 年諾貝爾生理學或醫學獎。1960s 新的研究發現溶酶體里有時有大量的細胞組分,甚至細胞器。細胞似乎有運輸大量物體到溶酶體的運輸機制。進一步的生化和微觀分析揭示是通過囊泡運輸這些物體到溶酶體來實現降解。Christian de Duve 在發現溶酶體以后,發明了術語自噬來描述這個過程。這些囊泡也叫自噬小泡。

    1970s 和 1980s,研究人員集中精力研究降解蛋白的另一個系統, 也叫蛋白酶體。在這個領域,Aaron Ciechanover, Avram Hershko 和 Irwin Rose 因為發現了泛素介導的蛋白降解獲得 2004 年諾貝爾化學獎。蛋白酶體可有效降解蛋白質,但是這個機制沒有解釋清楚細胞是如何擺脫大蛋白復合物和老的細胞器。那么自噬或許能解釋這個問題,是什么呢?開創性實驗。

    Yoshinori Ohsumi 在各個研究領域都很活躍,直到 1988 年他創辦了自己的實驗室,才開始聚焦研究液泡中蛋白降解。液泡是一個細胞器,相當于人體中的溶酶體。酵母細胞比較容易研究,因此它們經常被用來作為人類細胞的模型。尤其是用來鑒別對復雜細胞途徑非常重要的基因方面特別有用。酵母細胞非常小,內部結構在分辨顯微鏡下也不容易看到,因此 Yoshinori Ohsumi 也不確定酵母體內是否存在自噬。他說,自噬過程是活躍的,如果他能擾亂液泡中的降解過程,那么自噬體會在液泡中積累,從而在顯微鏡下可見。因此他培養了液泡降解酶缺乏的突變酵母,同時慢慢地刺激發生自噬,結果是驚人的。不到一個小時,液泡中充滿了未退化的小囊泡,就是自噬體。他的實驗證明了酵母中存在自噬。更重要的是,他有一個方法來驗證和表征這個過程中的關鍵基因。 Yoshinori Ohsumi 在 1992 年發表了這個關鍵性突破。

    自噬基因如何被發現

    Yoshinori Ohsumi 開始利用他構建好的酵母基因工程菌開展進一步研究。如果對自噬有影響的基因失活,那么這個自噬體積累過程不會發生。Yoshinori Ohsumi 將酵母細胞暴露中化學物質中來實現對一些基因的隨機突變,然后他誘導了自噬。結果奏效了。在他發現酵母中存在自噬的一年內,隨后他發現了和自噬有關的第一個基因,在他隨后的研究中,由這些基因編碼的蛋白被表征。結果顯示自噬由一系列蛋白和蛋白復合體控制,每一個調控自噬萌發和產生的過程。

    核心論文

    Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311 Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174

    Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398

    Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492

    文章來源:丁香園